CAR-T生產工藝優化 | 賽多利斯與藝妙神州聯合專訪

4月16日-17日，賽多利斯集團旗下賽多利斯斯泰帝（Sartorius Stedim Biotech）與(yu) 北京藝妙神州醫藥科技有限公司雙方高層相聚在上海舉(ju) 辦的CAR-T細胞治療研發及生產(chan) 工藝論壇，就CAR-T生產(chan) 工藝的優(you) 化，及CAR-T研究的新進展等問題展開討論。

賽多利斯與(yu) 藝妙神州於(yu) 2018年11月共同建立“聯合實驗室”，致力於(yu) 將基因細胞藥物應用於(yu) 惡性腫瘤治療。論壇中小編有幸對賽多利斯與(yu) 藝妙神州進行了聯合專(zhuan) 訪。以下為(wei) 采訪的主要內(nei) 容：

Q：藝妙神州創辦至今在不斷摸索建立CAR-T細胞的生產(chan) 流程，可否與(yu) 我們(men) 分享下工藝優(you) 化及放大上的難點及心得體(ti) 會(hui) 。

A（何霆博士）：整個(ge) CAR-T工藝是比較複雜的，藝妙神州初期建立了實驗室級的生產(chan) 工藝，過程中也在不斷優(you) 化，現在已進入臨(lin) 床級的生產(chan) 階段。工藝中確實有很多難點，首先就是慢病毒的生產(chan) ，如何實現高效的生產(chan) 慢病毒，並實現慢病毒生產(chan) 工藝的穩定放大，是行業(ye) 普遍麵臨(lin) 的難點。現階段生產(chan) 慢病毒，多數采用貼壁的方式進行細胞培養(yang) ，貼壁培養(yang) 的scale-up挑戰很大，另外，在貼壁培養(yang) 過程中，需要添加血清，血清的來源以及血清殘留都需要考慮。另外在T細胞的擴增培養(yang) 階段也有一些難點，縮短T細胞擴增時間，提高T細胞的陽性率，為(wei) 病人爭(zheng) 取寶貴的時間，是每個(ge) CAR-T企業(ye) 努力的目標。

Q：賽多利斯在CAR-T生產(chan) 工藝環節有獨特的設計理念及硬件設備？

A（沈亮博士）：ICH和FDA都在提倡質量源於(yu) 設計應用在藥物的開發和生產(chan) 中，其中很重要的一個(ge) 方麵是我們(men) 在開發工藝的同時要保證整個(ge) 工藝的穩健性。我們(men) 不僅(jin) 是設備供應商，同時也為(wei) 客戶提供解決(jue) 方案，比如在高通量篩選、硬件軟件結合用於(yu) 工藝開發、工藝表征、工藝監控等方麵，為(wei) 客戶的生產(chan) 工藝穩健性提供支持。在CAR-T方麵會(hui) 與(yu) 客戶保持多方麵的探討，比如在CAR-T生產(chan) 過程中會(hui) 跟客戶一起合作對貼壁細胞進行懸浮馴化工藝開發，也會(hui) 采用我們(men) 的ambr®高通量平台工具。此外，賽多利斯提供的工藝設備能實現從(cong) 實驗室小試到GMP生產(chan) 的線性放大，在包膜病毒類的病毒計數儀(yi) 能在數分鍾內(nei) 完成定量檢測，在細胞培養(yang) 、分離純化和一次性流體(ti) 管理等国产av电影网站應用都有很好的數據和應用案例來支持。同時賽多利斯提供的解決(jue) 方案也包含了從(cong) 風險評估、試驗設計（DoE）、設計空間和操作空間等方麵給予客戶比較完善的應用支持。這些方麵都大大節省了客戶的時間和成本投入。

Q：2018年，藝妙神州與(yu) 賽多利斯合作成立了“聯合實驗室”。為(wei) 何會(hui) 選擇賽多利斯作為(wei) 合作夥(huo) 伴？

A（何霆博士）：藝妙神州非常榮幸能夠選擇國際上領先的供應商賽多利斯作為(wei) 合作夥(huo) 伴，我們(men) 最看重的有幾點：一是擁有生物製藥行業(ye) 從(cong) 上遊到下遊的完整解決(jue) 方案，賽多利斯作為(wei) 上遊和一次性使用国产av电影网站領導者，具有豐(feng) 富的国产av电影网站線和高品質的国产av电影网站質量；其次是賽多利斯有著跟全球製藥企業(ye) 合作的豐(feng) 富的經驗，貫穿整個(ge) 藥物周期，能夠給到我們(men) 企業(ye) 很好的具有建設性的建議和幫助；三是賽多利斯的服務理念，設備樣品的支持以及技術的支持都是及時高效的，質量源於(yu) 設計的理念貫穿在我們(men) 質粒與(yu) 病毒工藝開發中。

Q：公司目前的靶點CD19、BCMA和CD123，在國內(nei) 外都有同行在做，藝妙神州選擇這些靶點的原因，以及自身有哪些優(you) 勢？在新的国产av电影网站探索上，我們(men) 注意到最近與(yu) 和鉑的轉基因小鼠平台合作，未來的管線會(hui) 擴展哪類的靶點，或者哪些新的適應症？

A（何霆博士）：研究最快的是CD19，確實國外的国产av电影网站已經上市，但在CAR-T這個(ge) 領域，同樣的靶點還是有很大的機會(hui) ，我們(men) 設計的胞內(nei) 段和胞外段抗體(ti) 結構都與(yu) 其他国产av电影网站存在區別，在適應症上也可以有一些區別，有的整個(ge) 工藝中，成本較高，國內(nei) 患者接受不了，我們(men) 在生產(chan) 的過程中，生產(chan) 成本較低，国产av电影网站療效好，將來在市場上也會(hui) 有較大的競爭(zheng) 力。除了CD19 之外，我們(men) 也在探索一些新的靶點，用於(yu) 實體(ti) 瘤的治療。未來有新的進展會(hui) 與(yu) 大家分享。

Q：FDA、NMPA對CAR-T細胞生產(chan) 的核心要求是什麽(me) ？賽多利斯的解決(jue) 方案和技術如何幫助客戶滿足這些要求？

A（沈亮博士）：技術應用的目標是保障客戶工藝的穩健性。通過質量源於(yu) 設計的實施，來保證工藝的穩健性。這種實施是基於(yu) 科學與(yu) 風險評估的方案設計，結合平台技術，找到設計空間，保證從(cong) 質粒到病毒再到T細胞的工藝穩健性。賽多利斯的国产av电影网站在CAR-T行業(ye) 的應用覆蓋從(cong) 小試開發到商業(ye) 化生產(chan) 整個(ge) 階段，解決(jue) 方案完全符合相關(guan) 法規要求。我們(men) 的風險評估、DoE、設計空間、多變量數據分析是一起推進並整合在工藝中，在此基礎上，客戶還期望提高樣品與(yu) PoC檢測的效率，而賽多利斯的VirusCounter病毒計數儀(yi) ， 可以做到一分鍾之內(nei) 做到定量分析病毒載體(ti) ，縮短了工藝上一些常規項目的檢測時間。我們(men) 也對比了這種新技術與(yu) 傳(chuan) 統病毒檢測技術，保障數據的真實、有效、可靠。

Q：賽多利斯對細胞治療這個(ge) 行業(ye) 的發展會(hui) 是怎樣？有哪些挑戰？ 

A（沈亮博士）：隨著技術的突破以及資金的青睞，國內(nei) 細胞治療治療行業(ye) 發展迅猛，市場發展，挑戰不斷，目前企業(ye) 都不具備大規模生產(chan) 能力。在推進產(chan) 業(ye) 化的過程中，整個(ge) 行業(ye) 都一個(ge) 麵對一些問題，如何防止交叉汙染，如何看待生物安全，如何讓生產(chan) 工藝高效，快速占領先機？一次性、封閉式、自動化是未來細胞/基因治療的發展趨勢。

1. 一次性，由於(yu) 一次性技術具有快速靈活的優(you) 勢、占地麵積小、生產(chan) 靈活度高，尤其對於(yu) 生国产av电影网站種較多的企業(ye) ，使用一次性係統可以實現共線並存。

2. 封閉式：基因/細胞治療會(hui) 用到病毒載體(ti) ，非封閉式的操作會(hui) 對操作人員和環境造成生物安全風險，這些工藝通常是2級生物安全等級，從(cong) 生物安全的角度來看，封閉式的工藝是病毒載體(ti) 以及和後續細胞工藝階段的最好的方案，賽多利斯針對質粒與(yu) 病毒性載體(ti) 工藝步驟可以一次性封閉式的GMP生產(chan) 方案。

3. 自動化：由於(yu) 治療性免疫細胞国产av电影网站無法做除菌過濾、一次性、封閉式、自動化的工藝更為(wei) 重要，包括T細胞的分離、純化、激活、轉導、擴增培養(yang) 、洗滌等步驟，實現免疫細胞分離流程自動化、模塊化、一次性耗材使用，可以防止最終国产av电影网站的交叉汙染，提高生產(chan) 效率，賽多利斯專(zhuan) 用於(yu) T細胞擴增培養(yang) BiosesTAT® RM TX 可輕鬆實現連接上下遊工藝，在線細胞分析BioPAT® ViaMass，可在線分析細胞密度，減少頻繁取樣分析操作。

另外平台化能很好的節省客戶的成本，我們(men) 的平台化方案解決(jue) 方案在全球有足夠的資源和新技術研發投入。能夠將新技術新方案及時服務於(yu) 客戶。